Geboren wurde er am 29. Mai 1917 in Brookline im Bundesstaat Massachusetts als zweites von neun Kindern von Rose und Joseph Patrick „Joe“ Kennedy, der ein US-amerikanischer Geschäftsmann und Diplomat war. Er gilt als Begründer der Familie Kennedy. Ermordet, genauer gesagt durch Kopfschuss im offenen Wagen, wurde er am 22. November 1963 in Dallas, Texas. Beigesetzt wurde er am 25. November 1963 auf dem Nationalfriedhof Arlington in Arlington, Virginia.
Seine Ehefrau war Jacqueline Kennedy Onassis (28. Juli 1929 bis 19. Mai 1994), mit der er von 1953 bis 1963 verheiratet war. Sie hatten insgesamt vier Kinder, Arabella (Totgeburt 1956), Caroline (geboren 1957), John F. Kennedy jr. (geboren 1960, verstorben 1999) und Patrick, der nur zwei Tage alt wurde. Seine Brüder Robert F. Kennedy (Geboren am 20. November 1925. Er wurde im Vorwahlkampf zur Präsidentenwahl am 6. Juni 1968 in Los Angeles ermordet) und Edward Moore Kennedy (Geboren am 22. Februar 1932, verstorben am 25. August 2009) waren auch Politiker der Demokratischen Partei.
In seine Amtszeit (1036 Tage) während der Hochphase des Kalten Krieges fielen historische Ereignisse wie die Invasion in der Schweinebucht, die Kubakrise, der Bau der Berliner Mauer, der Beginn der bemannten Raumfahrt, die Eskalation des Vietnamkriegs sowie die Zeit des zivilen Ungehorsams der afroamerikanischen Bürgerrechtsbewegung. Kennedy war der erste US-Präsident römisch-katholischer Konfession. Wegen seines vergleichsweisen geringen Alters und seines Charismas verkörperte er für viele die Hoffnung auf eine Erneuerung der USA. Die Hintergründe seiner Ermordung 1963 sind bis heute in der Öffentlichkeit umstritten.
Kennedy wurde am 20. Januar 1961 in das Amt des Präsidenten der Vereinigten Staaten eingeführt. Bei seiner Antrittsrede forderte er die Amerikaner in einer viel zitierten Wendung auf: „Frage nicht, was dein Land für dich tun kann - frage, was du für dein Land tun kannst“. Bei seinem Deutschlandbesuch sagte er vor dem Schöneberger Rathaus in Berlin seinen berühmten Satz: „Alle freien Menschen, wo immer sie leben mögen, sind Bürger Berlins, und deshalb bin ich als freier Mann stolz darauf, sagen zu können: ‚Ich bin ein Berliner‘.“ 1955 erschien Kennedys Buch „Zivilcourage“, in dem er Situationen im Leben bekannter US-amerikanischer Politiker schildert, in denen diese sich zwischen Partei und Gewissen zu entscheiden hatten. Er bekam dafür 1957 den Pulitzer-Preis.
Die Aussage in seiner Rede vor den Vereinten Nationen am 25. September 1961: „Die Menschheit muss dem Krieg ein Ende setzen, oder der Krieg setzt der Menschheit ein Ende“, gilt heute noch. Ei Gude, wie!